• Conversaciones desde el campus

“El cerebro es el órgano más entretenido y más difícil de estudiar”

Por Ernesto Rivera*. Una entrevista con Henriette Raventós Vorst es como encontrarse de frente con un huracán de categoría cinco. No hay manera de salir en una pieza. Reproducimos esta interesante entrevista publicada en la actual edición del Semanario UNIVERSIDAD.

La científica Henriette Raventós Vorst integra el Grupo Neurosiquiatría Genética (Foto:cibcm.UCR)

Es lo que sentí luego de conversar con una de las genetistas más brillantes de la región sobre los últimos desarrollos de la ciencia para comprender la enfermedad de Alzheimer; la “desprogramación” de células especializadas; la clonación de la oveja Dolly y la equidad de género en la investigación científica.

Esta investigadora del Centro de Investigación en Biología Celular y Molecular (CIBCM) de la Universidad de Costa Rica (UCR) dispara conceptos complejos apasionadamente. Explica con exhuberancia de datos lo que sabemos sobre la herencia humana, las posibilidades de curar enfermedades y los límites éticos de una especialidad que gracias al avance de la tecnología coquetea, en el día a día, con la ciencia ficción.

A continuación, una versión compacta sobre este sofisticado trabajo de investigación científica que la universidad pública le aporta a la sociedad costarricense.

Cuando uno dice que va a entrevistar a una médica, máster en bioquímica y con un posdoctorado en genética humana, la gente pone los ojos en blanco. Ahora, cuando uno les dice: es la gente que está tratando de entender el Alzheimer o el trastorno de bipolaridad, ahí se les aterriza la cosa. ¿Qué estudió usted?

-Yo empecé en la tesis de maestría en bioquímica a buscar el gen de la sordera que está presente en Cartago, la que se llama “sordera de los Monge”. Es un tipo de sordera particular. Empecé a trabajar en eso como en 1990 y la idea en esa época (cuando se estaba haciendo el proyecto del genoma humano) era que si uno podía encontrar el gen específico, uno iba a  poder entender qué pasaba diferente en las células de las personas que tenían esta condición. En ese momento era muy difícil porque había pocos marcadores genéticos.

 ¿Qué es un marcador genético?

-Un marcador es una región de ADN que es diferente. El ADN está hecho de una cadena de nucleótidos que es de lo que están formados los genes y esos nucleótidos son cuatro diferentes (A-T-C-G). El orden de esos, cada fracción, sirven para hacer una proteína y hay otros que no están en regiones destinadas para hacer proteínas y son más variables entre personas. De hecho, solo el 1,5% de todo el ADN es para hacer proteínas y el resto del ADN sirve para que el organismo regule que se prenda o no algún gen.

¿El ADN es el manual de instrucciones del cuerpo humano? ¿Allí están escritas las instrucciones para las células, las proteínas o los huesos?

-Exactamente. Y heredamos un set de cromosomas que está hecho de ADN del padre y otro set del ADN de la madre. Entonces nosotros estamos hechos por esta célula que es el cigoto que se va diferenciando y al final aunque yo tenga un hígado que es diferente al cerebro, ambos tienen el mismo ADN porque se originaron de la misma célula.

Hay varias regiones del ADN que son diferentes entre diferentes personas, eso es lo que llamamos marcadores genéticos. Algunos tienen funciones para prender o apagar genes, en otros no está muy claro qué función cumplen.

En la época en que investigábamos la sordera de los Monge, habían descritos pocos marcadores, eran como 300. Igual, como era una enfermedad de las que llamamos “mendelianas” (Gregor Mendel 1822-1884, padre de los estudios en genética), se heredaba de forma autosómica dominante (la mitad de los hijos iba a tener o desarrollar la sordera durante el transcurso de la vida y la otra mitad no).

Era una condición muy fácil de estudiar porque era autosómica y dominante, entonces yo lo único que tenía que hacer eran marcadores y marcadores genéticos hasta encontrar uno que cada vez que el papá con la sordera heredaba la sordera, heredaba también este marcador.

¿Causa y efecto?

-Todavía no puedo decir causa y efecto. Lo que puedo decir es que se están heredando juntos y entonces cerca del gen del grupo sanguíneo, en el cromosoma seis, está el gen de la sordera de los Monge. Ahí me voy acercando y acercando y finalmente se identificó el gen que causaba la sordera de los Monge; y se publicó unos años después.

Pero nosotros de matones dijimos: “No, mejor vamos a buscar genes para enfermedades de herencia compleja”. Las enfermedades de herencia compleja no se comportan como la sordera de los Monge, sino que en ellas hay un componente genético y un componente del ambiente.

Para que a una persona le dé por ejemplo un tipo de cáncer, presión alta o esquizofrenia, tiene que tener una mezcla de varios genes y a eso se le suma el efecto de algunos factores ambientales (come chicharrones, no hace ejercicio, es fumador). Es un coctel.

A la herencia genética se le suma el ambiente.

-Exacto, eso ya se ha descrito para muchas de estas enfermedades en que conocemos varios de los genes de riesgo. O sea, para desarrollar una diabetes es más importante ser obeso que la predisposición genética. Aunque uno tenga riesgo genético, lo importante es ser obeso. Esto es un factor ambiental.

Nosotros buscamos los genes para entender la célula porque podríamos tener nuevos blancos terapéuticos. En muchas de estas enfermedades aún no conocemos bien los factores ambientales. Podríamos tener un grupo de gente que sabemos tiene un riesgo alto y tratar de entender cuáles son los que sí desarrollan enfermedades como la esquizofrenia y cuáles no y poder así dilucidar los factores ambientales contribuyentes.

Decir al menos, evite esto o aquello.

-Y posiblemente van a ser más medidas sociales, porque sí sabemos (por estudios epidemiológicos) que los factores más importantes en enfermedades mentales tienen que ver con un entorno social. Por eso yo prefiero hablar sobre condiciones de vida más que de hábitos de vida; es decir, pobreza, inmigración, violencia o guerras.

En una situación de estrés intenso, como puede vivir un señor en Alepo (Siria), cualquier cosa que pueda explotar, va a explotar…

-La pobreza, posiblemente, tiene que ver con lo mismo, con una situación de estrés familiar, con la lucha por conseguir lo básico…

¿Cuáles son las líneas más relevantes de investigación en materia de herencia?

-En la gran mayoría de las enfermedades mendelianas ya se conocen los genes. Se ha logrado identificar cuál es el gen de riesgo y a partir de ahí se empieza a dilucidar cuáles son los funcionamientos anormales dentro de la célula, tejido, órgano y  persona.

Conocemos a nivel celular y biológico qué es lo que está funcionando mal y eso ha avanzado muchísimo el campo de la biología celular y molecular. En el campo de las enfermedades complejas es más lento el avance. Pero sí hay muchos marcadores genéticos en los que ya sabemos que implican un riesgo aumentado para quien los tiene, para muchísimos tipos de cáncer, enfermedades cardiovasculares o mentales.

Para esquizofrenia, hace dos años, salió un artículo con 108 regiones del genoma que están asociadas a esa enfermedad. Esas regiones explican apenas como un 5% de los genes que se cree que se van a encontrar para esquizofrenia.

Hay mucho avance y con las nuevas tecnologías ahora podemos hacer una célula que tenga exactamente la mutación que buscamos estudiar.

Hace años, en Costa Rica, encontré una mutación en el gen de la neoregulina. En ese momento, nosotros teníamos que estudiar cómo funcionaba una célula con esa mutación y cómo funcionaban las células de otra persona sin la mutación.

Ahora, con la tecnología CRISPR (una herramienta  que trabaja a nivel molecular “editando” de manera muy precisa el genoma y ADN de cualquier célula), uno puede tomar una célula de un animal y meter exactamente esa mutación de la neoregulina que yo encontré en Costa Rica. Y después puedo hacer un ratón, un pez o cualquier modelo animal con esa mutación.

Me da un poco de escalofríos cuando dice “hacer” un animal.

-Pero así es, ya se está haciendo desde el 2012. Ahora uno “hace” modelos animales por esta nueva tecnología. Esta tecnología ha permitido que uno pueda más fácilmente hacer un animal con esa mutación. Yo tengo el problema de que yo estudio enfermedades psiquiátricas, entonces yo no voy a poder hacer un ratón esquizofrénico.

¿Por qué no?

-Porque son comportamientos complejos y humanos.

¿La esquizofrenia se da en animales o es una condición humana?

-La esquizofrenia, el trastorno bipolar y las demencias son trastornos del comportamiento y son comportamientos humanos. Por ejemplo, yo tengo un ratón que tiene algunos comportamientos que podría decir que parecen a comportamientos que caracterizo en la esquizofrenia como el aislamiento social. Pero yo no puedo decir: este ratón está teniendo alucinaciones. Entonces, todos los modelos animales en enfermedades mentales tienen esa gran limitación.

En genética es diferente, yo primero encuentro un gen que aumenta el riesgo de esquizofrenia como lo es la neoregulina y encuentro una mutación en ese gen que hace que la proteína sea diferente.

Ya estudié células de las personas con y sin esa mutación y vi que esas células funcionan diferente, o sea reaccionan diferente a sustancias que le pongo al cultivo de esa célula. Entonces ahora puedo hacer un ratoncito o un pez que tenga esa mutación; no es que voy a analizar comportamiento sino que voy a ver en el pececito o ratoncito qué pasa con el desarrollo de ese cerebro. Cuando yo encuentro una mutación en un gen, quiero saber qué hace ese gen. Entonces lo estudio en células, luego tejidos, y después el órgano. El cerebro es el órgano más entretenido y más difícil de estudiar.

La ingeniería genética es controversial, ¿podemos corregir a la naturaleza? ¿Debemos?

-Es el tema candente en este momento por esta tecnología que le estoy contando y hay mucho temor en la comunidad médica, científica y ética internacional porque esta nueva tecnología es muy fácil de hacer, mientras que antes para poder modificar la terapia génica, para curar una enfermedad, se hacía mediante una tecnología muy imprecisa, donde no sabíamos exactamente si íbamos a corregir ese gen u otro. Tirábamos a lo loco. En este momento esta tecnología es mucho más precisa. Es el gran “boom”. Nosotros podríamos corregir el gen en las enfermedades mendelianas (causadas por un único gen y un único defecto).

¿Pueden corregirlo en seres vivos? Si sabemos exactamente cuál es el marcador, ¿podríamos curarlo?

-Sí, eso se puede hacer dependiendo de donde está prendido ese gen; es decir, cuál es el órgano blanco que tenemos que arreglar. Por ejemplo con enfermedades en sangre con producción de glóbulos blancos, uno tomaría médula ósea de ese niño, tomaría las células madre de la médula ósea, le hace esa tecnología para corregir ese gen y le hace un autotrasplante de médula ósea.

Es mucho más difícil cómo hacemos llegar este gen a todas las células del cerebro. Tendríamos que pensar en cómo hacer que ese gen corregido llegue y entre solo a células del cerebro y no a otro lado.

En fibrosis quística, que el problema es pulmonar, ahora están haciendo unos aerosoles que podrían modificar los genes. Uno hace llegar lo que uno quiere corregir con un virus que infecta células de pulmón. Hay que pensar cuál es el defecto, dónde está, cómo podemos alcanzar esa célula.

Si hay un humano cero modificado que sigue desarrollándose y tiene descendencia se esparce esa modificación.

-Pero esto desde que empezaron las tecnologías de ADN recombinantes, como en los años setenta. Siempre se ha insistido en que no se puede hacer modificación en embriones para fines reproductivos; o sea, hay una conciencia internacional de que eso no se debe hacer. Cada vez hay más temor de que esto pase porque las tecnologías se hacen más baratas y más sencillas…

La oveja Dolly murió a los 6 años cuando la expectativa de vida para las ovejas de su tipo es de 12. Además, desarrolló artritis y enfermedades pulmonares. ¿Cuánto hemos avanzado desde Dolly en clonación?

-Clonación se usa para investigación. Es una técnica donde uno lo que hace no es producir animales sino que lo que uno hace son tejidos para estudiarlos y pensar en posibles usos para medicina regenerativa.

Entonces, si una persona tiene alzheimer podría ser que mediante clonación se tomen células de esa persona, se tomen los núcleos, se metan dentro de óvulos, se produzcan células madre y esas células madre podrían servir de tratamiento para esa persona.

Y clonación reproductiva no se va a hacer. Está prohibido. Se hacía clonación con fines terapéuticos como el ejemplo que acabo de dar.

En el 2010, un japonés se ganó un premio Nobel porque desarrolló una tecnología donde uno toma células de piel, les agrega una serie de factores y hace que esas células de piel se devuelvan a ser células embrionarias. Es como desprogramar una célula que ya es adulta y que ya está diferenciada en ser célula de piel y devolverla a un estadío previo. Eso se está usando mucho para investigación.

¿Cómo está la equidad de género a nivel internacional, en los foros y congresos científicos?

-Todos los proyectos de investigación en los que participo son colaborativos y yo soy casi siempre la única mujer de la colaboración, o sea, son cinco hombres y yo. Y con los congresos también. La mayoría de los que dan conferencias son hombres y eso yo no lo entiendo porque si somos igual cantidad de hombres y mujeres, o parecido, o yo leo artículos y creo que las mujeres estamos produciendo, ¿por qué cuando dan los premios, cuando se hace un programa de conferencias o cuando se hace un congreso -que eso también pasa acá- los que se visibilizan son hombres?

En Costa Rica, la cantidad de mujeres universitarias ha venido creciendo, ¿esas graduadas ya generaron mayor espacio en ciencias para las mujeres?

-En el centro y en el área de nosotras hay muchísimas mujeres haciendo trabajos de primera calidad. Pero eso no se ve reflejado en quiénes somos miembros de la Academia Nacional de Ciencias. Y en cómo es la composición actual de la Academia Nacional de Ciencias, en donde creo que somos seis mujeres de un grupo de 30 científicos.

Recientemente hicieron el programa para este año, del ciclo de conferencias, me lo mandaron y, aunque hay científicas de mucha calidad en el país, el programa de las 12 conferencias serán impartidas por 12 hombres.

(* Conversaciones en el Campus, Dirección Ernesto Rivera Casasola. Director de Semanario UNIVERSIDAD) (Enlace a nota original: http://bit.ly/2kQTZsQ)